Fenilcetonuria

Fenilcetonuria este o afecțiune metabolică care se definește prin incapacitatea organismului copilului de a scinda aminoacidul fenilalanină. Acest fapt este cauzat de absența enzimei fenilalanin-hidroxilaza, al cărei rol este de a converti metabolitul fenilalanină în tirozină. Absența enzimei are drept consecință acumularea fenilalaninei în plasmă, cauzând apariția tabloului clinic specific.

Afecțiunea mai este cunoscută sub următoarele denumiri: deficitul de fenilalanin hidroxilază, oligofrenia fenilpiruvică, boala lui Fᴓlling (fiind descoperită de norvegianul Asbjᴓrn Fᴓlling), hiperfenilalaninemia tip I. (3)

Cauze și factori de risc

Fenilcetonuria este o boală genetică autozomal recesivă. Transmiterea se realizează în momentul în care ambii părinți sunt purtători ai genei anormale responsabile de această afecțiune. Astfel, copilul poate moșteni ambele gene anormale, iar boala este manifestă (șansele sunt de 25%) sau poate fi purtător al genei anormale în cazul în care o singură genă anormală este moștenită, copilul fiind sănătos (șansele sunt de 50%).

Anomaliile genei incriminate sunt localizate la nivelul brațului lung al cromozomului 12. Însă boala poate prezenta mutații diferite care vor determina la rândul lor o cantitate plasmatică mai mică sau mai mare de fenilalanină. În funcție de aceasta gradul de severitate al afecțiunii este stabilit. (2, 4)

Mecanisme fiziopatologice

Fenilcetonuria este caracterizată de absența enzimei necesare scindării fenilalaninei numită fenilalanin-hidroxilaza. Produșii rezultați în urma procesului de metabolizare sunt necesari sintezei catecolaminelor, neurotransmițătorilor și a melaninei. Repercusiunile negative ale acumulării acestui metabolit în plasmă sunt considerate posibile în eventualitatea în care nivelul serologic al fenilalaninei este de trei ori mai mare decât în mod normal. În consecință, acumularea metabolitului în sânge în cantități semnificativ crescute determină neurotoxicitate. (3)

Semne și simptome

Fenilcetonuria poate fi clasificată în funcție de tipul modificărilor genetice în următoarele forme:

• fenilcetonuria de tip clasic sau tip I este cea mai comună formă, transmiterea afecțiunii fiind autozomal recesivă (ambii părinți sunt sănătoși, dar purtători ai genei anormale); locusul genei anormale incriminate se află pe brațul lung al cromozomului 12;
• fenilcetonuria tip II este caracterizată de manifestări clinice mai puțin severe în comparație cu fenilcetonuria de tip clasic datorită faptului că activitatea enzimatică se află în procent de aproximativ 5;
• felicetonuria malignă este termenul folosit pentru afecțiunea cauzată de sinteza sau metabolizarea deficitară a cofactorului enzimatic tetrahidrobiopterin (THB) a cărui importanță este deosebită în procesul de hidroxilare a tirozinei și triptofanului.

Manifestările clinice neurologice sunt mai severe în comparație cu manifestările cauzate de fenilcetonuria de tip clasic deoarece această boală nu prezintă un răspuns pozitiv în urma tratamentului dietetic implementat. (3)

Manifestările caracteristice fenilcetonuriei sunt recunoscute în rândul copiilor care suferă de această afecțiune, iar la naștere nu a fost decelată prin intermediul prick testului. Așadar, copilul căruia îi este implementată conduita terapeutică corespunzătoare încă de la naștere se dezvoltă armonios fără a prezenta complicații sau manifestări clinice specifice ulterior.

Un aspect important de reținut este că organul cel mai afectat este creierul. Astfel, sistemul nervos central al copilului poate fi afectat în cazul în care acesta suferă de fenilcetonurie înainte de apariția manifestărilor clinice. În acest sens, dieta corespunzătoare și implicațiile terapeutice recomandate sunt de o importanță deosebită.

Tabloul clinic prezentat aparține fenilcetonuriei de tip clasic, fiind cea mai comună formă întâlnită în rândul nou-născuților și este caracterizat în primul rând de afectarea sistemului nervos. Semnele și simptomele specifice vizează deficit intelectual  (IQ scăzut), dificultăți de integrare socială, dificultăți motorii (copilul nu este capabil să facă primii pași la vârsta de 1 an sau vârsta mai mare de 1 an), prezența unor mișcări bruște și ritmice ale corpului (în special membrele inferioare sau superioare, dar și la nivelul feței). În plus, sunt decelate modificările comportamentale (adesea copiii sunt hiperactivi).

Particularitățile copiilor care suferă de fenilcetonurie sunt pielea deschisă la culoare și ochii albaștri. Acest aspect este cauzat de implicația aminocidului fenilalanină în procesul de sinteză al melaninei, pigment care determină culoarea pielii, a părului și a ochilor.

Alte simptome sau semne specifice fenilcetonuriei sunt vărsăturile recurente, erupțiile eczematoase la nivelul pielii bebelușului, mirosul specific „putrid” al respirației, pielii și urinei, convulsiile sau tremorul, precum și, dimensiunea redusă a circumferinței capului (sub limita normală adecvată vârstei).

Manifestările caracteristice fenilcetonuriei care țin de dezvoltarea neurologică și psihologică a copilului bolnav pot fi observate după vârsta de 6 luni. (1, 2, 3)

De asemenea, severitatea simptomelor este semnificativ crescută în primul an de viață în eventualitatea în care conduita terapeutică nu este implementată în momentul imediat următor diagnosticului. (3)

Diagnostic

Screeningul neonatal reprezintă procedura de primă intenție realizată cu scopul de a identifica prezența fenilcetonuriei în rândul nou-născuților care se prezintă la naștere aparent sănătoși. Această modalitate de diagnostic constă în recoltarea unei picături de sânge din călcâiul bebelușului. În urma acestui test se decelează valori crescute ale fenilalaninei plasmatice, aspect ce pledează pentru suspiciunea diagnosticului de fenilcetonurie. Prezența unor valori semnificativ crescute reprezintă un element indispensabil în stabilirea diagnosticului fenilcetonuriei.

Confirmarea diagnosticului se realizează pe baza investigațiilor serologice care identifică un nivel de fenilalanină cu peste 60 de ori mai mare față de limita normală.

Copiii care suferă de fenilcetonurie au o predispoziție mai mare pentru deficite nutriționale, aspect cauzat de restricțiile dietetice. Așadar, copiii diagnosticați cu fenilcetonurie necesită evaluarea de rutină a acestor parametri (fier, selenium, vitamine, acizi grași esențiali).

Alte metode disponibile de diagnostic sunt reprezentate de testarea genetică prenatală și testarea genetică realizată în cazul istoricului familial de fenilcetonurie. (2, 4)

Diagnostic diferențial

Diagnosticul de certitudine al fenilcetonuriei se realizează cu ajutorul examenului clinic și investigațiilor paraclinice, însă este necesară efectuarea diagnosticului diferențial cu afecțiuni care prezintă similarități simptomatologice. Testul screening neonatal este procedura de primă intenție efectuată în diagnosticarea fenilcetonuriei și diferențierea acesteia de alte afecțiuni metabolice.

Deficitul de tetrahidrobiopterină (BH4) reprezintă termenul folosit pentru bolile care vizează biosinteza și reciclarea tetrahidrobiopterinei (cofactor enzimatic al fenilalaninei). Aceasta prezintă asemeni fenilcetonuriei clasice valori plasmatice crescute de fenilalanină (hiperfenilalaninemie). Cu toate acestea, deficitul de tetrahidrobiopterină reprezintă o afecțiune genetică foarte rară. Diagnosticul se realizează pe baza investigațiilor paraclinice suplimentare care disting acest grup de afecțiuni de fenilcetonurie. Testul screening realizat la naștere poate identifica hiperfenilalaninemia în ambele situații, însă prognosticul și conduita terapeutică variază. Astfel, este imperios necesară identificarea afecțiunii prezente. (4, 5)

Tratament

Principala abordare terapeutică constă în urmarea unei diete cu restricție de produse alimentare bogate în proteine (carne, ouă, produse lactate). Medicul dietetician recomandă consumul produselor alimentare cu conținut sărac în proteine special atribuite persoanelor care suferă de această afecțiune, iar din această categorie fac parte pastele, făina, orezul. (1)

Începerea tratamentului este indicată în primele 7 până la 10 zile de viață. La nou-născuți este necesară administrarea laptelui formulă care conține o  cantitate minimă de fenilalanină. Excluderea totală a proteinelor din dieta bebelușului nu este recomandată deoarece acestea sunt indispensabile organismului cu scopul de a beneficia de o nutriție adecvată și de o dezvoltare armonioasă. În acest sens, este recomandată administrarea suplimentelor care conțin aminoacizii esențiali. (2)

Conduita terapeutică în cazul fenilcetonuriei este puternic influențată de nivelul plasmatic de fenilalanină, iar dieta recomandată este necesar a fi ajustată conform nevoilor organismului copilului. (4)

Recomandările medicului specialist

Copilul care suferă de fenilcetonurie necesită o îngrijire aparte. Urmarea regimului dietetic reprezintă o condiție indispensabilă însă, testarea serologică a fenilalaninei la anumite intervale de timp reprezintă de asemenea, un aspect important. Scopul testării serologice este de a observa răspunsul copilului la tratamentul implementat.

Recomandările testării serologice pe grupe de vârstă sunt:

• copilul cu vârsta mai mică de 6 luni necesită testarea serologică o dată pe săptămână;
• copilul cu vârsta între 6 luni și 4 ani necesită efectuarea testării serologice o dată la două săptămâni;
• copilul cu vârsta mai mare de 4 ani necesită efectuarea acestui parametru sangvin o dată pe lună.

Efectuarea acestei investigații de rutină la pacienții care suferă de fenilcetonurie prezintă avantajul de a fi realizată acasă, fiind necesară doar o picătură de sânge pentru aflarea nivelului de fenilalanină plasmatică. (1)

Îngrijirea copilului

Recomandările medicului pediatru în ceea ce privește alimentația copilului dumneavoastră trebuie urmate. În plus, este important să evitați includerea în alimentația copilului produsele care conțin aspartam, dar și utilizarea medicamentelor care conțin această substanță (anumite medicamente care tratează răceala). Ingestia aspartamului conduce la conversia acestuia în fenilalanină și declanșarea manifestărilor clinice fenilcetonuriei.

Îngrijirea copilului acasă vizează în principal urmarea recomandărilor medicului pediatru, atenta administrare a produselor alimentare sau medicamentoase (verificarea etichetei în ceea ce privește conținutul fiecărui produs) precum și consultul de rutină realizat de către medicul specialist și efectuarea investigațiilor paraclinice necesare.

Cazul tipic de evoluție și apariția complicațiilor

Prognosticul este excelent în situația în care diagnosticul a fost realizat la naștere și recomandările terapeutice au fost urmate. Copilul, iar mai târziu adultul, nu suferă astfel modificări patologice importante în situația în care dieta este urmată și implementată în momentul următor diagnosticului, la naștere. În cazul în care regimul alimentar este modificat și sunt administrate produse care conțin proteine pot fi observate modificări de concentrare sau probleme de sănătate severe care constau în retard mental (în special în rândul copiilor mici). În situația în care diagnosticul a fost realizat mai târziu sau complianța la tratament nu este realizată conform recomandărilor pot fi observate: deficit de atenție, modificări comportamentale, dezvoltare intelectuală deficitară. Alte complicații posibile care apar doar în cazul în care nu este respectat tratamentul sunt leziunile cutanate eczematoase (scleroderma-like), agorofobie (teamă patologică de spații largi sau locuri deschise), deficit intelectual sau dezvoltare intelectuală neadecvată. (1, 3)

Modalități de prevenție

Fenilcetonuria este o boală ereditară în cadrul căreia tratamentul poate fi implementat precoce. Copilul diagnosticat cu fenilcetonurie poate duce o viață normală în situația în care complianța la regimul dietetic corespunzător este bună. Acest aspect reprezintă una dintre cele mai importante modalități de prevenție a instalării deficitului intelectual sever sau a altor complicații posibile.

De asemenea, o importanță deosebită trebuie acordată femeilor însărcinate care suferă de fenilcetonurie deoarece necomplianța la tratament poate avea repercusiuni severe asupra bebelușului. În plus, în această situație testarea genetică reprezintă o metodă de prevenție și diagnostic ce poate fi luată în considerare. (3)

Important de reținut

Pentru că fenilcetonuria este o afecțiune genetică ale cărei simptome și repercusiuni pot fi prezente încă din primele zile de viață, copilul va necesita urmarea conduitei terapeutice de-a lungul vieții. În viața adultă însă, acesta poate aborda introducerea în alimentație a unor produse alimentare cu conținut de proteine sub supravegherea atentă a unui medic specialist și doar la recomandarea acestuia. În anumite cazuri apariția complicațiilor nu a fost decelată, iar efectele negative asupra sistemului nervos nu sunt de o severitate asemănătoare celei din copilărie. Cu toate acestea, în urma studiilor clinice desfășurate s-a observat apariția scăderii capacității de concentrare și scăderea declanșării reacțiilor la anumiți stimuli externi. (1)

Un aspect de o extremă importanță este menținerea sub control a bolii în timpul gravidității, deoarece devierea de la dieta corespunzătoare poate determina repercusiuni negative asupra dezvoltării fătului. (3)