Infectia cu citomegalovirus la copil

Infectia cu virusul citomegalic (CMV) este caracterizata clinic prin manifestari variate, frecvent asimptomatice si mai rar prin variate tablouri clinice, dependente de varsta si starea de imunocompetenta a gazdei, iar histologic, prin prezenta de celule mari, cu incluziuni voluminoase in diferite tesuturi si organe.

Infectia cu citomegalovirus reprezinta cea mai comuna infectie virala congenitala in tarile dezvoltate, foarte des evoluand spre retard neuropsihic si deficit de dezvoltare somatica. Alaturi de rubeola si toxoplasmoza este responsabila de malformatii ale noului-nascut, cu sechele definitive sau, uneori cu sfarsit letal, fetopatia determinata de CMV fiind cea mai frecventa infectie materno-fetala.
Dintre toate herpesvirusurile umane descoperite pana acum, infectia cu citomegalovirus (CMV) este cea mai frecventa cauza de deces la pacientii cu boala SIDA, ca si la cei care au suferit un transplant de maduva osoasa.

In prezent infectia cu citomegalovirus la copil este o problema de sanatate publica, pentru urmatoarele motive:

• frecventa infectiilor congenitale, infectia citomegalica fiind considerata ca agent major al malformatiilor congenitale;
• caracterul de infectie virala persistenta, cu posibilitati de reactivare in stari de imunodepresie;
• frecventa cu care participa la patologie posttransfuzionala si in patologia dupa transplante de organe (Sindrom mononucleozic posttransfuzional, hepatita citomegalica).

Etiologie

Virusul citomegalic (CMV) este un agent capabil de a cauza infectii severe, uneori fatale la om si la mamifer. Toate aceste afectiuni sunt asociate cu producerea in tesuturi de celule mari, pana la 40 nm. Efectul citopatic in culturi este caracteristic, dar moderat: celulele hipertrofiate prezinta un nucleu mare, in care se afla o voluminoasa incluzie citomegalica eozinofila, separata printr-un halou de membrana nucleara si oferind un aspect particular de „ochi de bufnita” sau „de ochelari”. Citopatogenitatea redusa din culturi poate fi corelata cu virulenta mai slaba in vivo, exprimata prin infectii asimptomatice.

Caractere morfo-functionale

Virionul masoara intre 180-250 nm si este constituit, dinauntru in afara, astfel: un „ miez” central constituit dintr-o bobina fibrilara, proteica si genomul liniar constituit din ADN dublu catenar. ADN-ul contine 58% guanozina si citozina; o capsida proteica, formata din 162 de capsomere ce alcatuiesc o simetrie cubica; o membrana bilamelara.

Virusul citomegalic uman se diferentiaza de virusul varicelo-zosterian (VZ) si de herpex simplex (VHS) prin urmatoarele: dezvolta o slaba putere citopatca, produce incluzii citoplasmatice paranucleare si are un posibil rol oncogen sugerat de iradierea cu UV a fibroblastilor de hamster inoculati cu citomegalovirus ii poate transforma in celule tumorale, retentie de ADN-viral in celulele transformate, stimularea de ADN si ARN in celulele gazda.

Epidemiologie

Infectia cu citomegalovirus la copii poate aparea in orice etapa a vietii si este considerata ca o „eventualitate aproape inevitabila”.
Ca urmare a raspandirii sale, cat si a numeroaselor probleme de sanatate pe care le ridica (avorturi spontane, nasteri premature, infectii congenitale, infectii persistente cu posibilitate de reactivare in stari de imunodepresie, participarea la patologia posttransfuzionala si dupa transplantul de organe), infectia cu citomegalovirus la copil prezinta o multitudine de aspecte epidemiologice si clinice.
OMS apreciaza ca infectia cu citomegalovirus ar constitui 1,5% dintre infectiile nou-nascutului.

Factori determinanti

Sursa de agent patogen in infectia cu citomegalovirus la copil este exclusiv umana: bolnavii cu forme tipice sau atipice de boala, purtatorii cronici asimptomatici, copiii cu infectie congenitala inaparent.

Modul de transmitere al infectiei este variat. Virusul citomegalic se poate elimina prin diverse produse biologice contaminate de la bolnavul sau purtatorul de virus: lichidul oral, urina, secretii vaginale, sperma, materii fecale, sange, tesuturi.

Prenatal, infectia transplacentara cu citomegalovirus este cea mai comuna cauza de infectie virala prenatala care poate determina boala congenitala. Pasajul efectuat pe cale hematogena se produce cu ocazia unei viremii materne, frecvent prezenta in cursul primo-infectiei din primele 6 luni de sarcina. Totodata, infectiile materne pot fi endogene, ca urmare a posibilelor reactivari. Infectia primara este responsabila pentru riscul infectiei prenatale in 30-60% din cazuri si 10-15% dintre anomaliile clinice neonatale.
Momentul primo-infectiei este in relatie directa cu sechelele, respectiv: 34-40% pentru trimestrul I, 8-25 in al II-lea trimestru si 0,7% in al III-lea trimestru.
La copiii infecti in utero se pot produce sinteza de IgM specifice si de complexe imune circulante in cantitate mare, dar raspunsul imun celular CMV-specific si nonspecific este scazut.

Contaminarea perinatala prin contactul copilului cu secretiile cervico-vaginale ale mamei in timpul travaliului este produsa in 10% din cazuri.
Reactivitatea unei infectii neonatale este mai putin probabila deoarece copiii pot fi partial protejati de Ac materni IgG.

Contaminarea postnatala se realizeaza prin contactul copilului cu produse materne (lapte, lichid oral, urina). S-a demonstrat ca 10-20% dintre mamele care alapteaza pot elimina virusul prin lapte. Sansele contaminarii copilului pe aceasta cale sunt de 50%, iar manifestarile consecutive infectiei sunt in majoritate subclinice.
In ceea ce priveste eliminarea CMV prin lapte, s-a evidentiat faptul ca aceasta incepe dupa prima luna de la nastere astfel incat colostrul este mai rar implicat in mecanismul de transmitere.

O mare parte din persoanele care primesc transfuzii, cu un volum important de sange, pot dobandi infectia cu citomegalovirus cu diferite stadii de manifestare.
Riscul citomegaliei posttransfuzionale depinde de 2 parametri: cantitatea de sange transfuzat; astfel, dupa o singura transfuzie riscul este de 5% si creste de 4-5 ori in cazul mai multor tranfuzii si de starea imunologica (la persoanele cu deficiente imunitare acest risc ajunge la 50%, iar boala citomegalica ce se dezvolta are o evolutie grava, cu multiple determinari pulmonare, hepatice).
Riscul contactarii unei infectii citomegalice posttransfuzionale depaseste de 4-5 ori riscul aparitiei hepatitei B posttransfuzionale. S-a dovedit faptul ca citomegalovirus este prezent la 36-50% dintre donatorii de sange, ceea ce creste riscul aparitiei citomegaliei posttransfuzio-nale.

In perioada postnatala si a copilariei se poate discuta rolul lichidului oral care poate contamina direct copilul (sarut, alimente initial mestecate de mama si apoi administrate copilului) sau indirect, prin obiectele utilizate in comun (jucarii, instrumentar), maini contaminate.
Acest mod de transmitere este frecvent intalnit in cazul prematurilor din sectiile de neonatologie sau a copiilor aflati in primul an de viata si institutionalizati in serviciu medico-sociale.
S-a demonstrat ca 20-25% dintre copiii din crese excreta virusul. Astfel ei joaca rolul de sursa de agent patogen pentru cei ramasi neinfectati intrauterin sau in momentul nasterii. Reveniti in familie, dupa incarcarea virala, copiii pot transmite virusul la mama indemna la infectie si aflata in perioada graviditatii.

Infectia survine adesea cu ocazia unui transplant de organ (rinichi, inima, ficat, maduva osoasa).

Receptivitatea este generala. Gravidele prezinta o receptivitate crescuta la infectia cu citomegalovirus (de 6 ori mai mare decat restul populatiei adulte; 10-60% din gravide sunt inca receptive la varsta fertila la infectia cu citomegalovirus).

Semne si simptome

Forma generalizata sau „boala citomegalica a nou-nascutului” prezinta triada caracteristica:

• detresa respiratorie,
• letargie,
• crize convulsive.

Din punct de vedere clinic remarcam:

• hepatosplenomegalie (insotita de icter si probe functionale hepatice modificate)
• rash petesial
• trombocitopenie
• subponderabilitate
• anemie
• afectarea SNC (encefalita cu microcefalie, corioretinita, calcificari cerebrale periventriculare)
• hipoacuzie sau surzenie
• microoftalmie
• diaree cronica
• pneumonie.

Hepatosplenomegalia este frecvent intalnita la nou-nascutul simptomatic. Aceasta poate fi unica manifestare persistand 1-3 luni pana la 1 an maxim. Ficatul este neted si moale putand fi palpat la 5 cm sub rebordul costal; este posibila prezenta calcificarilor intrahepatice.

Icterul variza ca intensitate fiind tranzitoriu in primele 3 luni. Hiperbilirubinemia mixta sau bilirubinemia directa (BD) atinge valori chiar 30mg/dl sau 50% din bilirubina totala (BT).

Hepatita daca este prezenta imbraca o forma usoara. Nivelul transaminazelor poate depasi 300 UI scazand in primele 3 saptamani; in mod exceptional apare forma cronica.

Ascita poate fi prezenta la nastere; in unele cazuri poate persista mai mult de 1-2 saptamani.

Petesiile si rash-ul purpuric poate fi singura manifestare a bolii. Apare sub forma generalizata sau localizata la nivelul trunchiului si extremitatilor. Trombocitopenia nu-i obligatorie. Aspectul caracteristic este de „intepatura de ac”. Petesiile sunt rar prezente la nastere. In mod obisnuit apar in primele ore postnatal si dispar in 48 ore. Pot persista cateva saptamani postnatal. Aceasta simptomatologie evidentiaza hematopoieza extramedulara (mimeaza Sdr. rubeolocongenital).

Cei mai multi nou-nascuti decedeaza la cateva zile sau saptamani de la nastere; cei care suprvietuiesc raman cu hepatomegalie, icter si tulburari de dezvoltare neuromotorie.
Boppana, efectuand CT cranian la 56 de copii cu infectie simptomatica cu citomegalovirus, constata calcificari intracerebrale la 70% dintre acestia; 90% dintre ei au dezvoltat ulterior una sau mai multe sechele, comparativ cu numai 29% sechelaritate la cei cu CT normal.
Indicele de inteligenta a fost sub 50 in cazul celor cu anormalitati pe CT, fata de 70 la cei cu neuroradiografie normala.

Calcificarile intracraniene sunt prezente in cadrul leziunilor produse in luna 3-4 de gestatie. Distributia lor caracteristica: liniar periventricular, bilateral si simetric. Acestea se prezinta sub forma unor leziuni mici, punctiforme sau leziuni mari ce pot cuprinde intregul ventricul. pot cuprinde regiunile corticale si subcorticale sau ganglionii bazali. Descoperirea lor poate fi un indice in diagnosticarea deficitelor cognitive si auditive care pot aparea mai tarziu in viata si prezic o dezvoltare neurologica deficitara.

Microcefalia este prezenta la 50-80% din nou-nascutii cu infectie manifesta severa, definita ca circumferinta capului mai mica cu 1/3 decat cea pentru varsta gestationla.
Afectarea oculara este prezenta la 10-20% din copiii simptomatici. Frecvent manifesta prin corioretinita veche si inactiva la nastere; in cazul existentei leziunilor retinale 23% prezinta progresie postnatala sau o dezvoltare intarziata a corioretinitei intre varstele 0,5-10 ani. Retinita este, de regula, unilaterala; asociata cu afectarea maculei duce la orbire. Alte simptome mai sunt: atrofia optica si strabismul. In mod caracteristic, NU produce microftalmie sau cataracta.

Retardul in cresterea intrauterina si/sau prematuritatea este frecvent asociat infectiei cu citomegalovirus la copil.

Surditatea neurosenzoriala este prezenta la 50% din nou-nascutii cu infectie congenitala cu citomegalovirus simptomatica si 15% din cei cu infectie asimptomatica. Prezinta grade de intensitate variabila, unilaterala sau bilaterala.

Afectarea sistemului endocrin se resimte la nivelul corticosuprarenalei, hipofizei, tiroidei, paratiroidei.

Pneumonia reprezinta o alta patologie cauzata de virusul citomegalic. Evolutia este trenanta, cu o rata a mortalitatii ridicata.

Citomegalovirusul a fost gasit in diferite organe, putand determina:

• in plamani – pneumonie interstitiala,
• ficat – hepatita,
• pancreas – pancreatita,
• tractul eso-gastro-intestinal – esofagita, gastrita, enterita, enterocolita, colita;
• glande salivare – parotidita;
• rinichi – nefrita tubulo-interstitiala;
• miocard – miocardita,
• S.N.C. – encefalita, mielita.
• La nivelul retinei – retinita, conjunctivita.

Forma frusta cuprinde monosindroame:

• pulmonare,
• hepatosplenice,
• neurologice,
• hematologice.

Se caracterizeaza prin simptome mai atenuate ce apar la 6-8 saptamani de viata pana la 4 luni.

Forma inaparenta (asimptomatica) este cea mai frecventa, intrunind 90% din totalul cazurilor de nou-nascuti afectati. Acestia la nastere sunt aparent sanatosi, diagnosticul precizandu-se prin virurie.

Toate aceste forme pot fi urmate tardiv de sechele neuropsihice:

• microcefalie,
• retard mintal,
• defecte de vedere,
• paralizii spastice.

Diagnostic

Diagnosticul pozitiv

Emiterea diagnosticului pozitiv al infectiei cu citomegalovirus la copil se bazeaza pe corelarea datelor clinice cu cele de laborator.
Izolarea CMV pe culturi de celule fibroblastice umane este metoda de electie. Se recolteaza sange, urina, secretie traheala, aspirat pulmonar transportate; se transporta rapid la laborator si se insamanteaza pe culturi de celule fibroblastice umane.

Efectul citopatic indus de citomegalovirus pe culturile celulare se obtine in 10-21 zile limitand utilizarea acestei metode. Cu toate aceste inconveniente izolarea virusului ramane tehnica de referinta; numai ea permite conservarea tulpinii virale izolate pentru studii ulterioare (pentru determinarea rezistentei la antivirale si analiza genetica a genomului).

Obtinerea Ac monoclonali a revolutionat diagnosticul infectiei cu citomegalovirus. Ofera un rezultat mai rapid comparativ cu metoda culturilor; se obtine in mai putin de 5 zile prin detectarea specifica a unui antigen foarte precoce (IEA) de citomegalovirus ce se poate detecta prin IF sau imunocitochimie cu ajutorul Ac monoclonali specifici.
Aceasta metoda are o sensibilitate mai mare decat cultura virala conventionala, dar nu permite conservarea susei virale.

Infectia cu citomegalovirus poate fi depistata la microscopul optic pe prelevate histologice sau citologice de celule gigante in urinele nou-nascutilor cu citomegalie generalizata, in lichidul amniotic, in lichidul de spalatura bronho-alveolara, in biposiile de organe.

Antigenemia este o metoda cantitativa importanta deoarece se considera ca ar exista o corelatie intre numarul de nuclee pozitive si prezenta semnelor clinice.
Cercetarea antigenelor precoce sau tardive ale citomegalovirusului poate fi realizata direct in celulele prelevatului (fara cultura prealabila) prin IF sau metode imunoenzimatice, cu ajutorul Ac monoclonali.
Se cerceteaza celulele recoltate in: lavajul bronho-alveolar, aspiratele traheale, lichidul amniotic si amprente bioptice pe lama.
Rezultatul se obtine in maxim 3 ore. Sensibilitatea metodei este inferioara izolarii, iar rezultatul negativ nu poate elimina suspiciunea de diagnostic.

Determinarea fosfoproteinei pp 65 (proteina majora de suprafata a virusului) in nucleii PMN (polimorfonucleare) circulante este o metoda cu o sensibilitate mult superioara sau comparabila cu a culturii rapide a leucocitelor circulante (viremie). Examenul este denumit „antigenemia leucocitara” a CMV-ului si are avantajul de a fi rapid (5 ore). Metoda este cantitativa (prin determinarea procentajului de PMN marcata).
Se considera ca exista o relatie directa intre simptomatologia clinica si antigenemia pp 65, iar urmarirea antigenemiei in cursul terapiei anti-citomegalovirus are valoare prognostica.

Diagnosticul indirect urmareste determinarea serica sau in alte produse patologice (LCR, umoare apoasa) a anticorpilor anti-citomegalovirus. Desi sunt considerate metode simple, aportul lor diagnostic este limitat prin caracterul aleatoriu al raspunsului umoral la imunodeprimati si frecventa aportului pasiv de Ac consecutiv administrarii de produse sanvine sau grefe de organ. Testele serologice servesc pentru diagnosticul uzual.
Reactia de fixare a complementului si testul de neutralizare confirma diagnosticul in cazul cresterii titrului de 4 ori la repetarea reactiei. Cercetarea IgM specifice pentru citomegalovirus in titru >1/16 prin IF constituie o dovada pentru infectia recenta.

In prezent se folosesc ca teste de serodiagnostic: teste ELISA automatizate pentru evidentierea unor cantitati minime de Ac si detectarea diferitelor clase de imuno-globuline si teste de detectie rapid-aglutinarea particulelor de latex. Cel mai bun test este ELISA.

Absenta IgG din sangele cordonului ombilical sau cel al nou-nascutilor exclude infectia. Prezenta lor are o valoare limitata; 50-80% din femeile de varsta fertila au anticorpi de tip Ig G anticitomegalovirus care vor fi transmisi transplacentar la nou-nascuti. Un titru de Ig G la nou-nascuti mai mare decat titrul IgG la mama poate diagnostica infectia activa (in practica diferenta este dificil de interpretat). Un titru de Ig G in scaderea treptata la 1, 3, 6 luni poate exclude infectia congenitala. Un titru de Ig G persistent sugereaza o infectie incerta (dar nu poate deosebi infectia intrauterina de cea perinatala).

Prezenta IgM la nastere este sugestiva pentru infectia congenitala cu citomegalovirus. Pentru diagnosticul de certitudine sunt necesare si culturi virale. Titrul IgM negativ nu exclude infectia congenitala. Titrul IgM scazut este sugestiv pentru infectia reactivata. Titrul IgM suficient (30 % din valoarea Ig G) in contextul unor culturi virale pozitive demonstreaza o infectie activa. Testul ELISA pentru IgM specifice anticitomegalovirus poate da rezultate fals pozitive daca din proba nu se elimina factorul reumatoid si IgG.

Prezenta anticorpilor citomegalovirus si evidentierea anticorpilor specifici de tip IgM si IgG fac posibila diferentierea intre o infectie primara si secundara cu citomegalovirus.
Cresterea rapida a titrului IgM, cu cresterea secventiala lenta a titrului IgG indica o infectie primara.
De regula, anticorpii vor fi detectati la 2-4 saptamani dupa o infectie. Deci, diagnosticul serologic nu este util in depistarea precoce a infectiei cu citomegalovirus.

Diagnosticul diferential

In perioada de nou-nascut, tabloul clinic manifestat prin microcefalie, calcificari intracraniene, hepatosplenomegalie insotita sau nu de icter, probe hepatice modificate, petesii, anomalii oculare, hemoragie este comun mai multor entitati patologice.

Diagnosticul diferential se face cu alte infectii congenitale. Un exemplu elocvent este Sindromul TORCH ce cuprinde triada:

• Toxoplasmoza, caracterizata prin calcificari intracraniene diseminate difuz pe intreaga suprafata cerebrala si nu conform distributiei clasice, periventriculare din infectia cu citomegalovirus;
• Rubeola, ce se manifesta prin malformatii congenitale de cord si surditate in 100% din cazuri;
• Herpes simplex, ce cuprinde leziuni cutanate de tipul veziculelor, cheratoconjunctivite, afectare nervoasa cu tablou de encefalita.

Infectia cu citomegalovirus la copil se diferentiaza de hepatita B, varicela si sifilis, ai carui simptomatologie cuprinde:

• rinita persistenta unilaterala
• hepatoslpenomegalie
• limfadenopatie
• anemie
• corioretinita
• ascita
• meningita
• periostita
• osteocondrita
• greutate mica la nastere
• placenta foarte mare.

Tratament

Tratamentul de electie este cel etilogic.
Dintre chimioterapicele antivirale s-au dovedit active pe citomegalovirus urmatoarele trei:

• ganciclovir (cymevan)
• foscarnet (foscavir)
• cidofovir.

Ganciclovirul se administreaza per os sau i.v. in perfuzie lenta de 30’- 60’. Injectiile i.m. sau s.c. sunt contraindicate deoarece antreneaza necroza. Doza de atac este 5 mg/12h x 1/zi, iar doza de intretinere 5 mg/kgc/zi. Durata terapiei este de 14-21 zile pentru terapia de atac; nedefinita pentru terapia de intretinere.

Tratamentul adjuvant (simptomatic) consta in:

• Fizioterapie si gimnastica medicala pentru retardul neuromotor;
• Speech-terapist (logoped) pentru dificultati in vorbire la copiii cu grade diferite de retard mintal;
• Asistenta psihiatrica (terapie ocupationala) simultan pentru pacient si apartinatori;
• Protezare auditiva;
• Corectie neurochirurgicala (microcefalie/ craniostenoza);
• Tratament anticonvulsivant;
• Asistenta oftalmologica.

Evolutie si prognostic

In evoultie, infectia cu citomegalovirus la copil da numeroase complicatii si sechele.

Surditatea neurosenzoriala este cel mai important handicap cauzat de citomegalovirus. Este prima cauza de surditate in copilarie. Afecteaza simptomaticii si asimptomaticii, 50% din cazuri prezentand surditate bilaterala de amplitudine mare: 50-100 dB. In 50% din cazuri apare sau se accentueaza in primii ani de viata (chiar 8-14 ani).

Afectarea acuitatii vizuale este de diferite grade, pana la orbire. Un procent de 22% dintre asimptomatici prezinta afectare severa. Unii copii pot prezenta orbire de natura corticala, strabism 29%, atrofie optica si cicatrici retiniene.

Tulburarile neuro-psihice si neuro-motorii cuprind afectarea comunicarii verbale si scrise (dislexie, disgrafie). Bolnavii pot prezenta retard psihomotor in 41% din cazuri (QI < 70%), disfunctii neurologice (tetrapareza, displegie, convulsii), tulburari de atentie si tulburari de integrare in colectivitate si de scolarizare.

Tulburari de crestere si dezvoltare se manifesta prin tulburari de alimentare si malnutritie cu consecintele aferente.

Prognostic

Prognosticul pe termen scurt este nefavorabil in caz de:

• titru Ig M crescut in sangele din cordonul ombilical
• infectie materna primara cu nou-nascut simptomatic
• forme severe de boala generalizata
• prematuritate
• transfuzii de sange sau derivate.

Pe termen lung, prognosticul in cazul infectiei simptomatice este in general nefavorabil; 92% din nou-nascutii supravietuitori au unul sau mai multe handicapuri de la moderat la severe. Detectarea ADN citomegalovirus in lichidul cefalorahidian se asociaza semnificativ cu:

• calcificari intracraniene
• retard mintal de la moderat la sever
• microcefalie (complicatii neurologice, retard psihomotor, probleme neurologice la 1 an de viata)
• leziuni oculare
• surditate bilaterala.

In infectia asimptomatica prognosticul este in general mai bun; 5% din nou-nascuti devin sechelari si au complicatii. Mediul cu nivel socio-economic scazut reprezinta un factor nefavorabil. Un prognostic bun se remarca in infectia asimptomatica cu lipsa afectarii acuitatii vizuale, auditive si neurologice.