Sindromul de activare macrofagică

Sindromul de activare macrofagică este denumirea dată limfohistiocitozei hemofagocitare secundare asociată bolilor reumatice.

Înainte, sindromul de activare macrofagică a fost cel mai bine studiat la copiii cu artrită idiopatică juvenila sistemică, care prezintă un risc ridicat de a dezvolta acest sindrom.

Sindromul de activare macrofagică este o furtună de citokine care duce la insuficienţă multiorganică şi este frecvent fatală. Diagnosticul şi tratamentul precoce sunt esenţiale pentru îmbunătăţirea supravieţuirii.

Sindromul de activare a macrofagelor descrie o reacţie hiperinflamatorie severă, care poate fi idiopatică sau declanşată de o boală sistemică subiacentă (de exemplu boala autoimună, malignitate, infecţie, cel mai frecvent artrită idiopatică juvenila sistemica şi echivalentul ei la adult – boala Still. ) care duce frecvent la apariţia de macrofage hemofagocitare anormale cu hipercitokinemie asociată, cunoscută şi sub denumirea de “furtună de citokine”.

Spre deosebire de limfohistiocitoza hemofagocitară, care apare frecvent în timpul copilăriei şi rezultă din mutaţii heterozigote sau homozigote, sindromul de activare macrofagică poate apărea la orice vârstă.

Fiziopatologie

Faza acută a sindromului de activare macrofagică este adesea asociată cu niveluri semnificativ ridicate de citokine proinflamatorii, cum ar fi interferonul gamma, despre care se crede că sunt principalele motoare ale macrofagelor proinflamtorii. Ipoteza de lucru sugerează că macrofagele produc o serie de citokine, în special factorul de necroza tumorală (TNF) şi diferite interleukine (adică IL-6, IL-1 şi IL-18) care declanşează o cascadă de căi inflamatorii şi creează în cele din urmă o furtună de citokine.

Mediul citokinelor proinflamatorii, în special IL-6, s-a dovedit a reduce funcţia citolitică a celulei NK. Spre deosebire de macrofagele proinflamatorii, unele macrofage prezintă fenotip antiinflamator cu receptori CD163 şi probabil servesc la diminuarea răspunsului imun prin hemofagocitoza.

Semne și simptome

Similitudinea clinică între sindromul de activare macrofagică şi limfohistiocitoza hemofagocitară secundară destermină unele cadre medicale să utilizeze ghidul de diagnostic HLH 2004 care necesită îndeplinirea a 5 dintre următoarele 8 criterii pentru diagnostic:

• Febră;
• Splenomegalie;
• citopenii (care afectează mai mult sau egal cu 2 din 3 linii celulare) ;
• hipertrigliceridemie;
• hipofibrinogenemie;
• hemofagocitoză în măduva osoasă, splină sau ganglioni limfatici;
• activitate scăzută sau absenţa celulelor NK;
• hiperferitinemie;
• CD25>2400 unităţi/L. [1]

Deşi este specific, dar insensibil pentru identificarea sindromului de activare macrofagică, utilizarea strictă a criteriilor HLH-2004 poate întârzia diagnosticul la pacienţii care se prezintă iniţial cu o stare mai puţin severă. Aşadar a fost necesară abordarea altor criterii pentru diagnosticul acestui sindrom.

Caracteristicile clinice şi de laborator includ febră susţinută, hiperferitinemie, pancitopenie, coagulopatie de consum care imită coagularea intravasculară diseminată, disfuncţie a sistemului nervos central şi enzime hepatice crescute. Multe dintre aceste caracteristici complică boala inflamatorie sistemica coexistenta, îngreunând astfel diagnosticul de sindrom de activare macrofagică.

Identificarea timpurie rămâne o provocare de diagnostic deoarece nu există o singură caracteristică patognomonică a sindromului de activare macrofagică şi nici un set de criterii de diagnostic universale.

Complicaţii

Sepsisul este o complicaţie importantă din cauza scăderii numărului de leucocite. Profilul anormal de coagulare poate duce la manifestări hemoragice precum purpura, vânătăi uşoare şi sângerări ale mucoasei.

Diagnostic

Diagnosticul sindromului de activare macrofagică necesită prezenţa oricăror 2 sau mai multe dintre următoarele criterii de laborator sau a 2 sau mai multe dintre următoarele criterii clinice:

Criterii de laborator

• Scăderea numărului de trombocite;
• Niveluri ridicate de aspartat aminotransferaza;
• Scăderea numărului de leucocite;
• Hipofibrinogenemie.

Criterii clinice

• Disfuncţie a SNC (de exemplu iritabilitate, dezorientare, letargie, cefalee, convulsii, comă)
• Hemoragii (de exemplu purpura, vânătăi uşoare, sângerări ale mucoasei)
• Hepatomegalie (> 3 cm sub rebordul costala)

Demonstrarea hemofagocitozei în probele de măduvă osoasă poate fi necesară în cazuri îndoielnice.

Criteriile de mai sus sunt valabile numai la pacienţii cu artrită reumatoidă juvenilă sistemică.

Criteriile clince sunt probabil mai utilizate precum criterii de clasificare, mai degrabă decât criterii de diagnostic, deoarece apar adesea târziu în cursul sindromului de activare a macrofagelor şi prin urmare, pot avea o valoare limitată în diagnosticul precoce al sindromului.

Alte caracteristici clinice anormale în sindromul de activare al macrofagelor asociate cu artrită reumatoidă juvenilă sistemică care nu sunt enumerate mai sus includ: febră mare persistentă, splenomegalie, limfadenopate generalizată, ameliorarea pardoxală a semnelor şi simptomelor artritei.

Alte descoperiri anormale de laborator în sindromul de activare a macrofagelor asociate cu artrita reumatoidă juvenilă sistemică care nu sunt enumerate mai sus includ: anemie, scăderea ratei de sedimentare a eritrocitelor, niveluri ridicate de alanin aminostransferaza, niveluri de bilirubina crescute, prezenţa de produse de degradare a fibrinei, niveluri ridicate de lactat dehidrogenază, hipertrigliceridemie, niveluri scăzute de sodiu, scăderea albuminei şi hiperferitinemie.

Diagnosticul sindromului de activare a macrofagelor poate fi deosebit de dificil la pacienţii cu lupus eritematos sistemic, deoarece poate imita caracteristicile clinice şi de laborator ale bolii de bază. Recent, au fost elaborate ghiduri de diagnostic preliminare pentru sindromul de activare a macrofagelor care complică lupusul eritematos sistemic juvenil.

Sindromul de activare macrofagică ar trebui luat în considerare atunci când un pacient cu boala Kawasaki prezintă febra persistentă, splenomegalie, trombocitopenie, hiperferitinemie sau rezistenţa la tratamentul cu imunoglobuline. [4]

Principalele constatări de laborator ale sindromului de activare a macrofagelor includ următoarele:

• Citopenii;
• Niveluri anormale ale enzimelor hepatice serice;
• Coagulopatie;
• Scăderea vitezei de sedimentare a eritrocitelor;
• Hiponatremie;
• Hipoalbuminemie;
• Hiperferitinemie;

Evaluarea iniţială de laborator ar trebui să include următoarele:

• Hemoleucograma şi numărul de reticulocite;
• Reactanţi de faza acută (viteza de sedimentare a hematiilor, proteină C reactiva);
• Markeri ai funcţiei renale şi hepatice;
• Nivelul de feritina. Hiperferitinemia este un semn important de laborator în sindromul de activare macrofagică care a primit o atenţie tot mai mare; niveluri ridicate de feritină au fost raportate în faza acută a sindromului de activare macrofagică. Mai mult, s-a observat o bună corelaţie între nivelurile de feritină şi răspunsul la terapie; O scădere a nivelurilor de feritină este asociată cu un curs favorabil al sindromului de activare macrofagică. Studii recente au arătat că nivelurile scăzute de feritină glicozilată, în prezenţa unui nivel ridicat de feritină serică totală, pot fi un alt marker util pentru diagnostic.

Caracteristica patognomonică a sindromului este examinarea măduvei osoase care relevă numeroase macrofage bine diferenţiate ce fagocitează în mod activ celulele hematopoietice. Astfel de celule pot fi găsite şi în diferite alte organe şi pot explica multe dintre manifestările sistemice. Cu toate acestea, la pacienţii cu sindrom de activare macrofagică, proba de aspirat de măduvă osoasă nu dezvăluie întotdeauna hemofagocitoză. Mai mult, hemofagocitoza nu este intotdeuna demonstrabila la debut.

Tratament

Tratamentul sindromului de activare macrofagică se bazează în mod tradiţional pe administrarea parenterală de doze mari de corticosteroizi. Cu toate acestea, au fost raportate unele decese, chiar şi în rândul pacienţilor trataţi cu doze masive de corticosteroizi. Administrarea de imunoglobuline intravenoase în doze mari, ciclofosfamida, schimb de plasmă şi etoposid a oferit rezultate contradictorii.

Utiizarea ciclosporinei A a fost luată în considerare pe baza beneficiului dovedit al acesteia în gestionarea limfohistiocitozei hemofagocitare familiale. Ciclosporina A s-a dovedit a fi eficientă în sindromul de activare al macrofagelor rezistent la corticoterapie.

La unii pacienţi, ciclosporina A a exercitat un efect de stopare a procesului bolii, ducând la dispariţia rapidă a febrei şi ameliorarea anomaliilor de laborator în decurs de 12-24 de ore. Datorită eficacităţii, cicosporina A a fost propusă pentru utlizare ca tratament de prima linie în sindromul de activare macrofagică care apare în tulburările inflamatorii sistemice ale copilăriei.

Creşterea producţiei de factor de necroză tumorală (TNF) în faza acută a sindromului de activare a macrofagelor a sugerat utilizarea inhibitorilor de TNF-alfa ca potenţiali agenţi terapeutici. Însă există studii contradictorii în ceea ce priveşte utilizarea etanerceptului în sindromul de activare macrofagica.

Au fost însă raportate mai multe cazuri de sindrom de activare macrofagică asociate cu artrita reumatoidă sistemică juvenilă care au beneficiat de anakinra după un răspuns inadecvat la corticosteroizi şi ciclosporina. [3]

Concluzie

Deoare sindromul de activare macrofagică poate urmări un curs rapid fatal, recunoaşterea promptă a caracteristicilor sale clinice şi de laborator şi intervenţia terapeutică imediată sunt fundamentale. Corticosteroizii parenterali în doze mari rămân pilonul principal în tratamentul sindromului de activare macrofagică. [2]